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1、刷卡機(jī)應(yīng)答碼51

刷卡機(jī)應(yīng)答碼51

既往一項(xiàng)III期研究顯示，Nadofaragene firadenovec在卡介苗（BCG）無應(yīng)答非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（NMIBC）中顯示出較好的臨床活性。近日，SUO會(huì)議中有兩項(xiàng)關(guān)于Nadofaragene firadenovec的研究，涉及預(yù)測(cè)及提高Nadofaragene firadenovec療效。腺病毒抗體水平可預(yù)測(cè)Nadofaragene firadenovec療效持久性

背景

Nadofaragene firadenovec 是一種基于重組腺病毒載體的膀胱內(nèi)新型基因療法，可將人干擾素α-2b cDNA遞送至膀胱上皮細(xì)胞，可在接受治療患者的尿路上皮表達(dá)人干擾素 α-2b。一項(xiàng)III期研究顯示，3個(gè)月時(shí)，Nadofaragene firadenovec在BCG無應(yīng)答NMIBC中的完全緩解率達(dá)到60%，并且在51%患者中持續(xù)到12個(gè)月。該研究評(píng)估了腺病毒抗體水平是否可預(yù)測(cè)接受Nadofaragene firadenovec治療患者的反應(yīng)持久性。

方法

一項(xiàng)單臂、開放標(biāo)簽III期研究中157例BCG無反應(yīng)NMIBC 患者接受nadofaragene firadenovec治療。每三個(gè)月灌注一次nadofaragene firadenovec (3 x 10 11 vp/mL)，至多四劑。在基線、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月和12個(gè)月或退出研究時(shí)，評(píng)估治療前1~24小時(shí)的血清抗體水平。

結(jié)果

治療人群中有91例（58%）患者可評(píng)估抗體滴度。12個(gè)月時(shí)，47例（52%）患者無高級(jí)別復(fù)發(fā)。所有患者治療過程中的抗體滴度均與基線水平一致或高于基線水平。基線滴度水平與治療反應(yīng)無關(guān)，但高基線水平與3個(gè)月時(shí)滴度水平幾率更高和治療后峰值滴度>800 相關(guān)。

圖 基線和治療后滴度水平

分別在 89%和59%的應(yīng)答者和無應(yīng)答者中觀察到治療中滴度>800（P=0.001）。該方法檢測(cè)應(yīng)答者的靈敏度為 89%（陰性預(yù)測(cè)值，78%）。分別在51%和27%的應(yīng)答者和無應(yīng)答者中觀察到治療中抗體滴度與基線水平滴度比值（相對(duì)于基線）>8（P=0.02）。分別在47%和18%的應(yīng)答者和無應(yīng)答者中觀察到治療中抗體滴度升高和與基線比值的倍數(shù)變化（P= 0.004）。聯(lián)合檢測(cè)對(duì)治療應(yīng)答的特異性為 82%（陽性預(yù)測(cè)值，73%）。

圖 基于治療反應(yīng)的滴度水平變化

結(jié)論

nadofaragene firadenovec用于BCG無應(yīng)答NMIBC的前瞻性、多中心、III期研究二次分析表明，基線和治療中的抗體滴度水平有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。抗體滴度水平結(jié)合倍數(shù)變化水平可以潛在預(yù)測(cè)這種新型療法的治療應(yīng)答持久性。

BCG無應(yīng)答NMIBC膀胱保留新希望：nadofaragene firadenovec+免疫治療

背景

BCG無應(yīng)答NMIBC，幾乎沒有有效的保留膀胱療法。目前，帕博利珠單抗已獲批用于BCG無應(yīng)答患者的治療。Nadofaragene firadenovec 是一種基于重組腺病毒載體的新型膀胱內(nèi)基因療法。既往III期研究顯示，Nadofaragene firadenovec用于BCG無應(yīng)答NMIBC顯示出較好和持久的抗腫瘤反應(yīng)。

研究者評(píng)估了接受Nadofaragene firadenovec治療患者經(jīng)尿道前列腺切除術(shù)（TUR）標(biāo)本的PD-1及PD-L1水平。同時(shí)使用體內(nèi)模型驗(yàn)證了IFNA2+PD-1治療BCG無應(yīng)答NMIBC是否合理。

方法

一項(xiàng)單臂、開放標(biāo)簽III期研究中157例BCG無反應(yīng)NMIBC 患者接受nadofaragene firadenovec治療。每三個(gè)月灌注一次nadofaragene firadenovec，至多四劑。12個(gè)月或疾病復(fù)發(fā)時(shí)評(píng)估最終療效。入組時(shí)已完成TUR手術(shù)，并在12個(gè)月或研究退出時(shí)進(jìn)行“五位點(diǎn)”活檢。

使用常規(guī)免疫組織化學(xué)方法測(cè)定TUR活檢標(biāo)本中PD-1和 PD-L1狀態(tài)。對(duì)尿路上皮和浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞區(qū)進(jìn)行盲法 PD-1（陽性，>0% 細(xì)胞染色）和 PD-L1（陽性，≥1% 細(xì)胞染色）定量。MB49腫瘤種植于C57Bl/6 小鼠作為體內(nèi) 模型，并用腺病毒-IFN（vs 對(duì)照）進(jìn)行膀胱內(nèi)治療，隨后評(píng)估膀胱腫瘤中淋巴細(xì)胞 CD、PD1 和 PD-L1的表達(dá)。

結(jié)果

85例 (54%)患者研究入組（Sin）和研究退出（Sout）時(shí)TUR標(biāo)本可用。Sin和 Sout TUR 標(biāo)本的尿路上皮 PD-1 和 PD-L1 狀態(tài)與治療反應(yīng)無關(guān)。52%和57%應(yīng)答者和非應(yīng)答者中觀察到Sin淋巴細(xì)胞為PD-1陽性（P= 0.72）。77%和92%應(yīng)答者和非無應(yīng)答者中觀察到Sin淋巴細(xì)胞 PD-L1 陽性（P= 0.15）。

圖 標(biāo)志物表達(dá)狀態(tài)分析

與26%應(yīng)答者相比，62%無應(yīng)答者SouT淋巴細(xì)胞為PD-1陽性（P=0.002）。類似地，與應(yīng)答者相比，無應(yīng)答者Sout淋巴細(xì)胞 PD-L1 陽性率更高（78% vs 50%，P=0.024）。實(shí)際上，治療三個(gè)月后應(yīng)答者和非應(yīng)答者的Sout淋巴細(xì)胞PD-1（P=0.040）和 PD-L1（P=0.029）陽性狀態(tài)已很明顯。與膀胱內(nèi)腺病毒-IFN 治療小鼠相比，種植原位膀胱腫瘤對(duì)照小鼠T淋巴細(xì)胞顯示 PD-1過表達(dá)。

結(jié)論

接受nadofaragene firadenovec治療NMIBC患者的活檢分析顯示，無應(yīng)答者腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞的PD-1和 PD-L1 相對(duì)高表達(dá)（基線時(shí)未觀察到）。體內(nèi)模型也證實(shí)了這一發(fā)現(xiàn)：PD-1過表達(dá)腫瘤浸潤(rùn)T淋巴細(xì)胞小鼠對(duì)膀胱內(nèi)腺病毒-IFN 治療無應(yīng)答或低應(yīng)答。

研究提示，免疫檢查點(diǎn)抑制劑可能會(huì)在nadofaragene firadenovec無應(yīng)答或短時(shí)間應(yīng)答NMIBC患者發(fā)揮作用，免疫檢查點(diǎn)抑制劑和nadofaragene firadenovec可能發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用。該研究為進(jìn)一步在這類難治性人群開展免疫聯(lián)合nadofaragene firadenovec保留膀胱療法的臨床試驗(yàn)奠定了基礎(chǔ)。

參考文獻(xiàn)：

1. ANTI-ADENOVIRUS ANTIBODY LEVELS PREDICT NADOFARAGENE FIRADENOVEC RESPONSE DURABILITY IN BCG-UNRESPONSIVE NON-MUSCLE-INVASIVE BLADDER CANCER: RESULTS FROM A PHASE 3 CLINICAL TRIAL 38

2.RATIONALE FOR INTRAVESICAL IFNA2 REPLACEMENT AND IMMUNE CHECKPOINT BLOCKADE COMBINATION THERAPY IN BCG-UNRESPONSIVE NON-MUSCLE-INVASIVE BLADDER CANCER: EVIDENCE FROM THE NADOFARAGENE FIRADENOVEC PHASE 3 TRIAL 40

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